人类间充质干细胞研究的宝贵资源——胎儿附属物

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撰文│昌晓红

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明 

昌晓红 研究员

现任北京大学人民医院妇科肿瘤研究室副主任，博士生导师。为中国女医师协会干细胞与免疫细胞专业委员会主任委员、中国整形美容协会干细胞研究与应用分会第一届理事会常务理事、中国医药生物技术协会理事、中国女医师协会妇产科专业委员会委员，《中国妇产科临床杂志》编委、《中国医药生物技术杂志》编委。主持多项国家级和省部级基金项目，在国内外学术期刊发表论文80余篇，参加编辑妇产科及临床肿瘤学专著3部。

大学期间几次乘火车从银川到兰州，总是半夜3点醒来，列车员说到了位于腾格里沙漠中甘肃和宁夏交界的小站“干塘站”，我就出生在这，妈妈说我的衣胞（胎儿附属物）被父亲埋到了沙漠中。毕业后，冥冥之中我成了妇产科医生兼科研工作者，迎接新生命的同时和胎儿附属物打起了交道。随着科学技术的发展，脐带、脐带血、胎盘、羊膜等胎儿附属物越来越被我们重视和研究，它在医学科学中的应用价值也逐渐凸显起来。脐带血造血干细胞的应用价值毋庸置疑，同时关于脐带、胎盘、羊膜等间充质干细胞（Mesenchymal Stromal Cell，MSC）的研究和应用也是方兴未艾。

脐带（Umbilical cord）是连接胎儿和胎盘之间的绳索状结构，长约30~80cm，表面光滑，一端在胎儿肚脐，另一端通常在胎盘子面中央。脐带内含一条脐静脉、2条脐动脉和凝胶状填充物的结缔组织。这些凝胶在脐带羊膜和血管之间，也叫华通氏胶（Wharton’s Jelly）。沿脐带静脉纵向剥离获得华通氏胶剪碎后进行组织块贴壁培养，可以获得脐带间充质干细胞。一根脐带中大约可以分离获得2~5×10⁷ 个MSCs，早期的细胞（P3代之前）可以作为种子细胞进行储存，以便于后期的应用。

在脐带中提取MSC有以下优势：其一，脐带是医疗废弃物，属于胎儿附属物，脐带采集对母婴均无伤害，并且产妇通过健康调查且对此知情同意，因此不受伦理限制；其二，脐带中提取的细胞相对纯净，病毒感染率低且细胞数量充足；其三，细胞低免疫原性、无致瘤性，不会随着传代次数增加以及机体年龄增长导致增殖能力和分化能力降低；其四，脐带来源细胞染色体与胎儿一致，是较为原始的干细胞，表达某些人类胚胎干细胞的特异标志，具有极强的可塑性和较强的扩增能力，易于建立细胞库，产业化后可以随时供给。

脐带血（Cord blood）是胎儿娩出后，常规脐带结扎并离断后残留在脐带和胎盘中的血液，一般小于100ml，通常废弃。脐带血中有可以重建人体造血和免疫系统的造血干细胞，用于辅助治疗白血病、再生障碍性贫血等血液系统疾病。脐带血作为人类生物资源储存已得广泛认可，但是它的应用受限于有限的血液量，使用时需要配型。脐带血主要留存的是造血干细胞，我国对脐带血的储存已经有非常成熟的管理办法。国家卫健委在全国范围内共批准7家脐带血库，实行设置规划管理，先后制定和发布了《血站管理办法》《脐带血造血干细胞库管理办法（试行）》《脐带血造血干细胞库技术规范（试行）》《关于加强脐带血造血干细胞管理工作的通知》和《关于延长脐带血造血干细胞库规划设置时间的通知》等一系列文件。要求各脐带血库坚持公益性，不得违规收费、不得跨地区和跨范围采集脐血干细胞、不得违规发布广告和夸大脐血干细胞治疗效果。目前，公共库存储能力已经能够满足临床需求。脐带血留取的技术标准体系在进一步完善中，有望建立国家脐带血库。脐带血中含有少量的MSC，从中提取、扩增、纯化符合标准的MSC有待于进一步研究。

胎盘（Placenta）是胎儿和母体进行物质交换的场所，母体传送给胎儿的营养物质和胎儿代谢产物主要通过胎盘运输。它与胎儿同步成长发育，成熟后为圆盘形组织，直径约为15~20cm，厚1.5~3.0cm，重约500~600克。胎盘分两面，紧密附着在子宫壁上粗糙的海绵状肉样组织是胎盘的母面；贴近胎儿腹面，以脐带为根部可见树形血管走行，壁光滑的是胎盘的子面。胎盘中医称紫河车，在我国作为补药已经使用了1000多年。在我国和西方的某些地方，有些人将其用各种办法做熟食用，或烘焙、风干后装入胶囊口服。这样做是否能够治病或者保健都没有科学的依据。

对于胎盘我国规定，任何单位和个人不得买卖胎盘，胎盘归产妇所有。早在2005年4月卫生部《关于产妇分娩后胎盘处理问题的批复》中就明确指出，产妇分娩后胎盘应当归产妇所有。产妇放弃或者捐献胎盘的，可以由医疗机构进行处置。如果胎盘可能造成传染病传播的，医疗机构应当及时告知产妇，按照有关规定进行消毒处理，并按照医疗废物进行处置。2015年《中国药典》已经去除了紫河车，原因是：① 从伦理角度，紫河车是人胎盘，属于人体器官，用作药不符合伦理学；② 从安全角度，胎盘是母子间物质交换的器官，有感染的可能，即使制成中药，也可能含有病毒。胎盘中成分复杂，在胎盘中提取纯度符合标准的MSC具有一定的难度。

羊膜（Amniotic membrane）是胎盘的最内层胎儿部分，呈半透明状，为单层上皮细胞互相连接构成的薄膜，厚约0.02~0.5mm，无血管，富有韧性，并具有一定的弹性，与覆盖在胎盘、脐带的羊膜层相连接，未破膜前羊膜腔内充满了羊水，胎儿和脐带漂浮在其中。羊膜在电镜下分五层：上皮层、基底膜、致密层、纤维母细胞层和海绵层，羊膜基底膜和基质层含有大量不同的胶原。羊膜作为新型生物材料在眼科等领域多有研究。有学者在羊膜中提取MSC用于疾病的研究。

胎儿附属物作为MSC重要来源引起人们高度重视，脐带血库以外的间充质干细胞库也在逐渐建立和完善中。无论从以上任何胎儿附属中提取MSC，都有各自的难点，得到的MSC也会有所差异。最重要的是MSC的质量要符合标准，达到一定的纯度以及具有较好的活力，这并不是件容易的事情。

2006年欧美学者对间充质干细胞的最低标准进行了定义：① 细胞在标准培养条件下的塑料培养瓶中能够贴壁；② 细胞表型具有三阳五阴的特性，要求表达CD105⁺、CD73⁺、CD90⁺的细胞≥95%，表达CD45⁺、CD34⁺、CD14⁺/CD11b⁺、CD79а⁺/CD19⁺、HLA^-DR⁺的细胞≤2%；③ 具有体外分化的能力，在体外培养可以分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞。2018年，我国郭镭教授作为项目负责人代表中国制定的《生物技术-生物银行-人类间充质干细胞通用要求》与《生物技术-人类间充质干细胞的元数据规范》两项国际标准正在按ISO标准工作程序有序进行。

胎儿附属物属于产妇个人私有财产，随着医学科学技术的进步，它不再是医疗废弃物，通过加工处理可以变废为宝。在储存、捐赠过程中及研究、临床应用中应当注意医学伦理和社会伦理问题，处理好其中的各种关系，以利于干细胞领域的良性发展。

（文章刊登于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2019-06期第1版文章，ID：yxckbsc2019060101。图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）

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